北京大学基础医学院系统生物医学研究所、北大-清华生命科学联合中心尹玉新课题组最近取得研究突破，首次鉴定出著名抑癌基因PTEN新的翻译后修饰类型—精氨酸甲基化，该研究成果于2019年3月18日发表于《美国科学院院刊》（PNAS）。PTEN是肿瘤中最常发生突变的基因之一，精氨酸是PTEN蛋白最易受突变影响的氨基酸类型，提示PTEN蛋白的精氨酸可能被翻译后修饰调节。利用系统生物医学研究所的蛋白质组学平台，尹玉新课题组发现PTEN第159位精氨酸可以发生甲基化修饰，该位点在脊椎动物和非脊椎动物间表现出高度保守性，并且在肿瘤和遗传性肿瘤易感综合征患者中均发生突变，这些遗传学证据提示该位点的甲基化修饰对PTEN的抑癌功能和生理功能均不可或缺。
通过对整个精氨酸甲基转移酶家族进行筛查，他们鉴定出PRMT6是催化PTEN甲基化的精氨酸甲基转移酶。PRMT6可在体内外催化PTEN精氨酸甲基化的发生，从而抑制PI3K-AKT通路活化，制约肿瘤的发生发展。该研究首次发现PRMT6的肿瘤抑制效应，并且得到了临床大数据的支持：在多种类型的肿瘤中，PRMT6高表达预示临床预后良好，说明PRMT6可以作为抑癌基因，抑制肿瘤进展。
PTEN基因除了抑癌功能以外，还具有多项生理功能，包括调控组织器官发育、细胞内物质运输、能量代谢，学习记忆等。该研究通过转录组学分析，发现PTEN通过多种机制调控mRNA剪接过程，而精氨酸甲基化修饰在其中扮演着重要角色。生物信息学分析表明，PTEN很可能通过调控mRNA剪接参与关键的肿瘤生物学过程和正常的生理过程，为深入了解PTEN蛋白的功能提供了一个独特的视角。
该研究还发现在胶质瘤中PTEN基因状态影响mRNA剪接因子的协同表达。在PTEN基因缺陷的胶质瘤临床样本中，mRNA剪接因子表达水平的协同性受到干扰，提示PTEN基因缺陷的胶质瘤可能表现出mRNA剪接紊乱，尹玉新课题组正针对这一现象展开深入研究。
北京大学医学部优博培育计划冯嘉汶博士与基础医学院2016级直博研究生党亚萍为该论文的共同第一作者。尹玉新教授长期从事肿瘤系统生物医学研究，他的研究得到科技部重大专项、国家自然科学基金重点项目、北京市自然科学基金重点项目和北大-清华生命科学联合中心的支持。
全文链接：https://www.pnas.org/content/early/2019/03/15/1811028116
