蒋争凡研究组发现锰离子是细胞内的天然免疫激活剂和警报素

近日，国际免疫学著名学术期刊《Immunity》发表了北大-清华生命科学联合中心、北京大学生命科学学院蒋争凡研究组在天然免疫领域的最新研究成果——Manganese Increases the Sensitivity of the cGAS-STING Pathway for Double-stranded DNA and Is Required for the Host Defense against DNA Viruses。

天然免疫是宿主抵抗病原微生物入侵的第一道防线。在抗病毒天然免疫反应中，机体通过cGAS-STING信号通路感受DNA病毒的入侵，继而激活转录因子IRF3/7和NF-κB，产生I型干扰素（IFN）等各种抗病毒细胞因子。另一方面， cGAS-STING信号通路对于抗肿瘤免疫和自身免疫病的形成也有重要作用。

此项研究中，通过分析细胞培养基不同组分对细胞抗病毒能力的影响，蒋争凡课题组意外发现Mn²⁺可以强烈激活细胞内的cGAS-STING通路，使细胞获得很强的抗病毒能力。分子机制的研究表明，病毒感染引发宿主细胞线粒体膜电位的丧失及细胞器的酸化，导致这些细胞器中的Mn²⁺向细胞质及细胞外释放，其中胞质中累积的Mn²⁺激活cGAS-STING通路，产生大量的I型干扰素；而胞外释放的Mn²⁺通过循环系统被远处的巨噬细胞、树突状细胞及淋巴细胞摄取，进一步促进激活这些细胞的天然免疫反应。体外实验表明，少量的Mn²⁺可以上万倍地提高cGAS对病毒DNA的监测能力，同时显著升高cGAS合成第二信使cGAMP的能力。此外，Mn²⁺还能够数百倍地增强STING对cGAMP的结合能力。这样，Mn²⁺的释放与累积使得细胞对细胞质DNA或者DNA病毒的敏感性增加数千倍。更为重要的是，当缺少锰元素时，小鼠对DNA病毒的抵抗能力显著下降。

该研究首次发现了一种微量元素可以在机体抵抗感染的天然免疫过程中，发挥警报素（Alarmin）和激活剂（Activator）的双重作用：被感染细胞释放的锰离子通过活化cGAS-STING通路，特异性地调高细胞在感染条件下对病原体的敏感性，因此锰离子在机体抵抗病毒感染的过程中发挥至关重要的作用。本研究为锰元素在体内的生理学功能，特别是作为免疫调节剂的功能研究打开了一个新的窗口。此外，这些发现还揭示了锰元素未来可能在抗感染、抗肿瘤及免疫佐剂等应用方面拥有广阔的前景。

生命科学联合中心2013级博士生王晨光和生命科学学院已毕业学生管玉坤博士是本文的共同第一作者，生命科学学院蒋争凡教授为该论文的通讯作者。生科院苏晓东教授、城市与环境学院万祎研究员和北京大学人民医院黄晓军教授参与了本项目的研究。研究工作得到了国家自然科学基金委、科技部国家重点基础研究项目、北京大学“细胞增殖与分化”教育部重点实验室和“蛋白质与植物基因研究”国家重点实验室及北大--清华生命科学联合中心的资助。