最近，北京大学人民医院、生命中心栗占国教授课题组在JAMA Network Open杂志发表论文“Efficacy and Safety of Low-Dose Interleukin-2 for Primary Sjögren’s Syndrome: A Randomized Clinical Trial”。作者通过一项严谨设计的双盲随机安慰剂对照研究（RCT），证明了低剂量IL-2（Ld-IL2)治疗原发性干燥综合征的有效性以及安全性。同时，对IL-2治疗干燥综合征的机制进行了探索，发现Ld-IL2可增强Treg细胞，而抑制干燥综合征相关炎性因子，为干燥综合征免疫靶向治疗提供了临床和实验依据。由此，Ld-IL2成为第一个经双盲安慰剂对照研究证明，达到临床治疗终点，在干燥综合征疗效显著的生物靶向药。
原发性干燥综合征（pSS）可发生系统性损伤及免疫异常，是我国患病人数最高的系统性自身免疫病之一。由于该病临床表现复杂，早期诊断困难，误诊常见且治疗方法有限。因此，多为对症治疗，而糖皮质激素和免疫抑制剂，易产生副作用。亟需基于致病机制的新型治疗药物，从而改善治疗效果。
这项工作对活动性pSS患者进行了双盲、随机、安慰剂对照研究。经连续12周隔日一次的Ld-IL2治疗后，停药随访12周。研究结果证明，Ld-IL2可显著增加治疗有效率，显著降低pSS疾病活动指数（ESSDAI）（第24周, LD-IL-2 group:−3.67 points; −4.58 to −2.76 points; placebo group: −1.20 points; −2.11 to −0.29 points; P < .001)。使用Sjögren应答评估工具（STAR）评估治疗反应性的结果显示，在开始治疗后第12周，低剂量IL-2治疗的STAR反应率达到33.3%，安慰剂组仅为13.3%。在停止治疗后低剂量IL-2的疗效继续延续，在停药随访12周后STAR反应率进一步提升至56.7%，而安慰剂反应率仅为16.7%。以上结果证明了治疗的有效性，同时，接受IL-2治疗的患者中未发现明显不良反应，无骨髓抑制、肝肾功能损害等，发生感染的患者从30%减少到3.3%（P <0.01）。这些结果提示，低剂量IL-2对pSS的治疗有效，安全性良好。
尽管IL-2治疗在持续了3个月后停止，但ESSDAI的显著改善持续到随访结束（治疗开始后6个月），显示低剂量IL-2治疗对患者体内免疫稳态的平衡具有长时间的持续效果。ESSPRI评估显示，低剂量IL-2治疗可更显著改善患者的干燥、全身不适（疼痛）和疲乏 (dryness: difference, −18.33 points; 95% CI, −28.46 to −8.21 points; P = .001; pain: difference, −10.33 points; 95% CI, −19.38 to −1.29 points; P = .03; fatigue: difference, −11.67 points; 95% CI, −20.65 to −2.68 points; P = 0.01)。SF-36心理功能评分显示，IL-2治疗组患者的生活质量和精神症状也有明显改善(P<0.01)。肺功能受损是pSS患者致死的主要风险因素之一。该研究进一步的分析显示，肺部受累的改善是IL-2治疗改善ESSDAI的主要方面之一。在IL-2治疗组中，合并肺间质病变的患者肺功能较治疗前发生明显改善(P<0.05)，而安慰剂组改善不明显。
该研究的免疫学分析显示，IL-2治疗的上述效果可能是低剂量IL-2对患者体内免疫环境的改善所致。该团队之前的研究发现，IL-2治疗在扩增Treg的同时，可同时增强其免疫调节功能，这种功能的改善可持续较长时间。本研究还发现，除了明显增加Treg细胞的比例，IL-2治疗同时降低了IL-17A, IFN-α等炎症因子水平，并持续保持至治疗后6个月。这些因子在pSS患者的疲劳、疼痛等症状中发挥着重要的致病作用，其降低解释了IL-2改善上述症状的疗效机制。本研究显示，除了T细胞，pSS患者的B10细胞亚群也高表达CD25等IL-2受体分子，在IL-2治疗后比例增加，B细胞表达IL-10的功能也显著增强。从作用机制上进一步丰富了低剂量IL-2在pSS治疗中发挥免疫调节作用的证据。
何菁教授、陈家丽博士为本文第一作者，栗占国教授、孙晓麟研究员为通讯作者。生命中心、清华大学免疫研究所刘万里教授、昆士兰大学余迪教授等多位合作者为本项目做出了重要贡献。本研究得到生命科学联合中心（CLS）、国家自然科学基金及北京市重点实验室等科研项目的支持。
