2021年8月26日，北京大学系统生物医学研究所、生命科学联合中心尹玉新教授团队在Nature Communications杂志上在线发表了题为“PTENɑ functions as an immune suppressor and promotes immune resistance in PTEN-mutant cancer”的研究论文，首次阐述了PTEN家族成员PTENɑ通过降低肿瘤细胞对宿主免疫攻击的敏感性，促进肿瘤免疫逃逸的分子机制。
抗癌基因PTEN在多种肿瘤中发生高频突变。传统观点认为，PTEN作为脂质与蛋白双重磷酸酶，通过拮抗PI3K/AKT信号通路调节细胞增殖、迁移与代谢等生物学过程。近年来，研究人员发现除了传统PTEN蛋白以外，PTEN基因还可利用可变翻译起始位点编码同源异构蛋白形成PTEN家族。2014年，尹玉新教授团队在Cell Metabolism报道了PTEN家族首个新成员PTENα，其正是利用mRNA 5’UTR内非AUG型可变翻译起始密码子起始编码而成，PTENα呈现出与传统PTEN蛋白不同的亚细胞定位和生物学功能。然而，关于PTENα在肿瘤发生发展过程中的作用，及其对宿主抗肿瘤免疫应答的影响，目前尚不完全清楚。
研究人员发现，PTENα在多种肿瘤组织中高水平表达，甚至在携带PTEN基因突变的肿瘤中PTENα仍保持较强的活性。临床数据显示，高水平表达PTENα的肿瘤患者预后更差。进一步生物信息学分析发现PTENα可以明显限制宿主抗肿瘤免疫应答能力。通过肿瘤疫苗模型、小鼠T淋巴细胞过继转移模型以及单细胞测序等一系列实验，证实了肿瘤来源的PTENα可以通过影响肿瘤微环境中浸润T淋巴细胞功能，从而发挥其免疫抑制功能，促进肿瘤的免疫逃逸。分子机制研究显示，作为蛋白磷酸酶，PTENα可以结合并去磷酸真核翻译起始因子eIF2α，降低其磷酸化水平，从而减少细胞中的应激颗粒（Stress granule, SG）形成。同时，通过选择性的维持肿瘤细胞抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的合成，PTENα限制了铁死亡的易感性、增强肿瘤细胞的免疫耐受能力，最终促进肿瘤的发展和转移。
PTENɑ-eIF2ɑ-GPX4通路的活化促进肿瘤细胞免疫逃逸
综上所述，磷酸酶PTENα作为重要的免疫抑制因子，可以限制宿主免疫监视功能，促进肿瘤免疫逃逸。而特异性靶向PTENα通路，可以提高肿瘤细胞对免疫杀伤的敏感性。因此，此项研究为肿瘤免疫治疗提供了潜在的新型药物靶点。
北京大学医学部八年制博士生孙祎喆和北京大学系统生物医学研究所吕丹研究员为该论文的共同第一作者，生命中心、北京大学系统生物医学研究所尹玉新教授和吕丹研究员为共同通讯作者。
尹玉新教授长期从事肿瘤免疫治疗领域的研究，他的研究得到科技部重大专项、国家自然科学基金重点项目、北京市自然科学基金重点项目和生命科学联合中心的支持。
相关链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-25417-6
