研究方向
将T细胞较少的“冷”肿瘤转化为炎性的，充满浸润T细胞的“热”肿瘤是提高免疫治疗效果的当务之急。癌细胞在杀伤淋巴细胞进攻或药物治疗后会呈现不同形式的细胞程序性死亡 (Programmed Cell Death, PCD)，其死亡方式对于免疫激活以及治疗的敏感性均有极大影响。相较于抗炎和促进免疫耐受的细胞凋亡，焦亡（Pyroptosis）是一种更为快速的，裂解性的，且可引起强烈炎症反应的PCD形式。我们及其他实验室的前期研究表明焦亡和坏死性凋亡都属于免疫原性细胞死亡 (Immunogenic Cell Death，ICD)，可以激发强大持久的抗肿瘤免疫力并有效抑制肿瘤生长。因而，诱导炎性癌细胞死亡有潜力成为提升抗肿瘤免疫力和免疫治疗效果的有力方法。
焦亡由被切割激活的膜穿孔蛋白Gasdermin (GSDM) N端片段介导。这些片段在细胞膜上多聚化成孔, 引发包括细胞因子及危险信号分子在内的诸多细胞溶质分子被释放，激发免疫反应并最终导致细胞爆裂。GSDM家族的六个成员，GSDMA-E及DFNB59均具有膜穿孔活性。我们以往的研究发现靶向肿瘤的杀伤细胞通过释放颗粒酶 B（Granzyme B）可直接切割GSDME 激活癌细胞焦亡，进而增强抗肿瘤免疫力并抑制肿瘤生长。这项工作揭示了GSDME作为抑癌基因的全新生理功能及其内源激活机制，表明了癌细胞焦亡在抗肿瘤免疫中的重要作用。基于此，本课题组致力于继续深入研究焦亡及其他形式的炎性癌细胞死亡在肿瘤免疫调控中发挥的作用；探索GSDM家族成员及其他炎性细胞死亡介质在肿瘤中的生物学功能，表达调控及激活机制，从而寻找更高效的免疫治疗靶点。我们希望通过促进炎性癌细胞死亡帮助“冷”肿瘤患者提升免疫治疗疗效，并为其提供全新的治疗机会。我们的研究方向主要集中在：
1. 探究癌细胞焦亡及其他形式的炎性癌细胞死亡如何影响肿瘤微环境中的免疫特性从而有效的抑制肿瘤生长。
2. 研发促进肿瘤细胞炎性死亡并提高肿瘤细胞免疫原性的新方法，从而提高肿瘤免疫治疗的效果。
3. 探索GSDM家族蛋白在抗肿瘤免疫中的生物学新功能。
代表性论文
Zhang Y, Xie X, Yeganeh PN, Lee DJ, Valle-Garcia D, Meza-Sosa KF, Junqueira C, Su J, Luo H, Hide W, Lieberman J. Immunotherapy for breast cancer using EpCAM aptamer tumor-targeted gene knockdown. Proc Natl Acad Sci USA. 2021 March; 118(9): e2022830118.
Zhang Z, Zhang Y, Judy Lieberman. Lighting a Fire: Can We Harness Pyroptosis to Ignite Antitumor Immunity? Cancer Immunology Research. 2021; 9 (1) 2-7.
Zhang Z*, Zhang Y*, Xia S, Kong Q, Li S, Liu X, Junqueira C, Meza-Sosa KF, Mok TMY, Ansara J, Sengupta S, Yao Y, Wu H, Lieberman J. Gasdermin E suppresses tumour growth by activating anti-tumour immunity. Nature. 2020 Mar;579(7799):415-420 *Co-first Author with Equal Contribution.
Research Highlighted by:
Nature Reviews Immunology. 2020 May;20(5):274-275. doi: 10.1038/s41577-020-0297-2.
Nature Reviews Drug Discovery. 2020 May;19(5):309. doi: 10.1038/d41573-020-00062-8.
Science. 2020 May 29;368(6494):943-944. doi: 10.1126/science.abc2502.
Science Signaling. 2020 March; 13(624). doi: 10,1038/d41573-020-00062-8.
Signal Transduction Targeted Therapy. 2020 May 13;5(1):69. doi: 10.1038/s41392-020-0180-4.
Hu JJ, Liu X, Xia S, Zhang Z, Zhang Y, Zhao J, Ruan J, Luo X, Lou X, Bai Y, Wang J, Hollingsworth LR, Magupalli VG, Zhao L, Luo HR, Kim J, Lieberman J, Wu H. FDA-approved disulfiram inhibits pyroptosis by blocking gasdermin D pore formation. Nature Immunology. 2020 Jul;21(7):736-745.
Zhang Y, Kurupati R, Liu L Zhou XY, Zhang G, Hudaihed A, Filisio F, Giles-Davies W, Xu W, Karakousis GC, Schuchter LM, Xu W, Amaravadi R, Xiao M, Sadek N, Krepler C, Herlyn M, Freeman GJ, Rabinowitz J, Ertl HC. Enhancing CD8+ T cell fatty acid catabolism within a metabolically challenging tumor microenvironment increases the efficacy of melanoma immunotherapy. Cancer Cell. 2017 Sept; 32(3):377-391.e9.
Research Highlighted by:
Nature Reviews Cancer. 2017 Nov;17(11):635. doi:10.1038/nrc.2017.94.
Cancer Cell. 2017 Sep; 32(3):280-281. doi: 10.1016/j.cell.2017.08.013.
Cancer Discovery. 2017 Nov; 7(11):1213. doi:10.1158/2159-8290.CD-RW2017-182.
Zhang Y, Ertl HC. Aging: T cell metabolism within tumors. Aging. 2016 Jun; 8(6):1163-4.
Zhang Y, Ertl HC. Depletion of FAP+ cells reduces immunosuppressive cells and improves metabolism and functions CD8+T cells within tumors. Oncotarget. 2016; 7(17): 23282-23299.
Zhang Y, Ertl HC. Starved and asphyxiated: how can CD8+T cells within a tumor microenvironment prevent tumor progression. Frontiers in Immunology. 2016;7(32).
Zhang Y, Ertl HC. The effect of adjuvanting cancer vaccines with herpes simplex virus glycoprotein D on Melanoma-Driven CD8+T cell exhaustion. Journal of Immunology. 2014; 193(4): 1836-1846.
Meza-Sosa KF, Miao R, Navarro F, Zhang Z, Zhang Y, Hu JJ, Hartford C, Li X, Pedraza-Alva G, Pérez-Martínez L, Lal A, Wu H, Lieberman J. SPARCLE, a p53-induced lncRNA, controls apoptosis after genotoxic stress by promoting PARP-1 cleavage. Molecular Cell. 2022, 82(4): 785-802.
Vora SM, Fontana P, Mao T, Leger V, Zhang Y, Fu TM, Lieberman J, Gehrke L, Shi M, Wang LF, Iwasaki A, Wu H. Targeting Stem-loop 1 of the SARS-CoV-2 5’UTR to suppress viral translation and Nsp1 evasion. Proc Natl Acad Sci USA 2022, 119(9): e2117198119.
