2017年6月20日，北京大学基础医学院尹玉新教授实验室在《 Cell 》子刊《 Cell Reports 》杂志上在线发表了题为《PTENalpha modulates CaMKII signaling and controls contextual fear memory and spatial learning》的研究论文，首次报道了PTEN家族成员PTENalpha蛋白在学习记忆调控过程中的重要作用，为理解神经系统的复杂性以及探索神经疾病的发病机理提供了重要线索。尹玉新研究组的2012级直博研究生汪盼及讲师梅帆为该研究论文的共同第一作者。
PTEN作为强大的抑癌基因而闻名，其在神经系统中也发挥着调控作用。PTEN基因缺失的小鼠表现出多种与神经疾病相关的表型，包括自发性癫痫、自闭症谱系障碍、小脑共济失调等。临床研究显示，携带PTEN基因突变的病人容易发生癫痫、自闭症等神经系统疾病。尹玉新教授研究组一直以来以PTEN研究为中心，致力于鉴定PTEN家族新成员，并探索不同PTEN异构体在肿瘤、代谢、神经记忆等方面的作用，取得了一系列重要成果：他们相继鉴定了PTEN家族的新成员PTENalpha（Liang et al. Cell Metabolism , 2014）和PTENbeta（Liang et al. Nature Communications , 2017）, 同时报道了PTEN在肿瘤研究中的突破性进展（Wang et al. Cell Research , 2015; Feng et al. Cell Reports , 2015）。
PTENalpha蛋白是尹玉新团队在2014年鉴定的PTEN家族第一个亚型蛋白。通过进一步探究，他们发现PTENalpha蛋白在神经系统相关组织中高表达，并参与多条神经通路的调节。本研究首次阐释了PTENalpha蛋白在学习记忆中的特异性功能，揭示了PTENalpha与记忆分子CaMKII的酶学调节关系。如图所示，PTENalpha通过去磷酸化CaMKII, 维持CaMKII活性，促进其与NR2B的结合，参与长时程增强的诱导和产生，进而调控学习记忆能力。
图1. 蛋白磷酸酶PTENalpha在学习记忆中的调控作用
进一步研究发现，PTENalpha通过其特异性的氨基端结构与CaMKII蛋白相互结合，从而去磷酸化CaMKII T305/306位点，活化CaMKII。在PTENalpha特异性缺失小鼠模型中，CaMKII信号通路被阻断，长时程增强受损，小鼠表现出明显的恐惧记忆及空间学习能力缺陷。学习记忆缺陷是多种神经疾病的主要病症之一，因此，研究人员对80例痴呆病人和80例正常人的血液样本进行测序分析，发现了两个新的CaMKII的突变位点，并且证明这些位点的突变会干扰PTENalpha-CaMKII-NR2B信号通路，因此推测这些痴呆病人的发病原因很可能与这一信号通路的紊乱相关。
综上所述，该研究阐释了PTENalpha在学习记忆中的重要作用，不仅加深了我们对PTEN家族成员特异性功能的认识，也为探索神经系统相关疾病的发病机理开辟了新途径。研究项目依托系统生物医学大平台，并得到科技部重大基础研究计划、国家自然科学基金、北京市自然科学基金和北京大学-清华大学生命科学联合中心的支持。
相关链接：http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2017.05.088
