北京大学理论生物学中心/化学与分子工程学院来鲁华教授领导的课题组在功能蛋白质设计方面取得可喜进展，其研究成果发表于3月27日出版的《美国科学院院刊》上（Liu S, Liu SY, Zhu XL, Liang HH, Cao AN, Chang ZJ and Lai LH*. Nonnatural protein-protein interaction-pair design by key residues grafting. PNAS,104:5330-5335,2007）。论文发表后引起了关注，BioCentury就此成果发表了专访。该论文的第一作者刘森同学是理论生物学中心2002年正式招收的第一批跨学科的研究生。
蛋白质在生命活动中占有非常重要的地位，几乎所有的生命活动都需要蛋白质的参与。生命现象纷繁复杂，所涉及到的蛋白质也功能各异。在履行生命功能的过程中，蛋白质不断的与其它分子（如蛋白质，核酸，小分子等）发生相互作用。虽然生命活动需要功能繁多的蛋白质种类，但是结构研究发现，天然蛋白质的三维结构种类却是有限的。这意味着相同结构的蛋白质，能够具有不同的功能；反之，不同结构的蛋白质，也可能有相同的功能。就如同现实生活中，我们看到的钥匙有各种各样的形状，但是只要它们的关键部分“齿纹”一样，就能够有同样的功能，打开同一把锁。相互作用的两个蛋白质，就有如“锁”和“钥匙”的关系。来鲁华教授课题组的研究目的，就是将一个蛋白质行使功能的关键“齿纹”（氨基酸残基），复制（“嫁接”）到另一个结构完全不同的蛋白质上，使它具有开同一把“锁”的功能（和同一个蛋白质结合）。
蛋白质和蛋白质结合时，往往存在少数几个非常关键的残基，对结合起到主要贡献。基于这种情况，来鲁华教授课题组发展了一种“蛋白质关键残基嫁接”的算法，用于将一个蛋白质的关键功能性残基嫁接到另一个不同结构的蛋白质上，并将这种方法应用到了实际体系的研究中，取得了成功。促红细胞生成素（EPO）通过和它的受体（EPOR）相互作用，促进红细胞的分化和成熟。将EPO上的关键功能性残基嫁接到一个结构完全不同的PH结构域蛋白上后，PH蛋白具有了和EPOR结合的功能，而这种功能在自然界中是不存在的。这种方法将有可能应用在更为广泛的例子上，实现蛋白质功能的自由设计。
EPO与EPOR的复合物结构 设计蛋白ERPH1与EPOR的复合物结构模型
理论生物学中心网络小组在炎症相关花生四烯酸代谢调控网络的动力学研究方面取得进展
炎症是机体对于刺激的一种防御反应，与之相关的疾病包括类风湿性关节炎，
炎症性肠病，哮喘等。在美国超过三千万的患者通过服用非甾体类抗炎药缓解炎症
症状。然而这类药物具有明显的胃肠道毒副作用。曾经备受瞩目的环氧合酶-2选择
性抑制剂VIOXX，也因为心血管毒副作用而被撤出市场。如何设计高效安全的抗炎药
物，一直是医药界面临的难题。目前人们大多认为，对于像炎症这类多个药靶参与调
控的复杂疾病，作用于单个药靶的药物难以实现理想的治疗效果。理论生物学中心网
络小组的研究生杨坤同学（导师：来鲁华教授）等通过研究炎症病理过程中的一个核
心网络——花生四烯酸代谢调控网络的动力学性质，证实了作用于多个靶点的抗炎药
的优势，并进一步揭示了药物分子在疾病网络中作用的复杂性。部分研究成果于2007
年3月在PLoS Computational Biology杂志上发表（Yang K, Ma WZ, Liang HH, Ouyang
Q, Tang C and Lai LH*. Dynamic simulations on the Arachidonic Acid Metabolic Network. PLo
S Comp. Biol., 3:523-530,2007）。这一创新的研究成果是由理论生物学中心不同研究背
景、多学科合作研究而取得的，显示了跨学科研究的优势。
在人类中性粒细胞中，花生四烯酸主要通过三条支路代谢：一条是环氧合酶支路，产生前列腺素类炎症介质；一条是5-脂氧合酶支路，产生白三烯类炎症介质；另外一条是15-脂氧合酶支路，产生羟基二十碳四烯酸类活性物质。通过建立花生四烯酸代谢调控网络的常微分方程组模型，发现三条支路的相互竞争与支路中的反馈调控，使得小分子的作用在实际疾病过程中比预想的要复杂。例如引入外源花生四烯酸，当其浓度超过一定阈值后，白三烯B4的产量反而会下降。针对抑制剂作用进行了模拟，发现单独的环氧合酶或5-脂氧合酶抑制剂不如同时作用于这两个靶点的药物具有优势。多靶点的药物更利于将网络代谢维持在正常水平。另外，还研究了混合抑制剂与双头抑制剂的异同，发现双头抑制剂比混合抑制剂具有更多优势。
理论生物学中心网络小组在生物网络的功能与结构的关系研究方面取得重要进展
基因调控网络的结构和动力学性质的关系对于理解生物网络调控的本质具有重要意义。最近，理论生物学中心网络小组的研究生马文喆同学（导师：汤超，欧阳颀，来鲁华教授）等在研究果蝇的体节极性网络的过程中发现生物网络的功能和结构有很强的对应关系。果蝇体节边界的最终确定是由一个重要而且保守的网络－体节极性网络实现的。这个网络中很多基因的突变都是致死性的，而且网络中的重要基因和调控关系在不同的生物中反复出现。马文喆同学定义了此生物过程的功能，在一个只有三个节点的网络模型的基础上，穷举了所有可能的网络结构，并进一步找出了所有能够完成生物功能的网络。他们发现即使是极度简化的模型仍能够反映生物学上比较重要的性质。某些网络不但能完成正常的生物学功能，在这些网络中做突变后产生的表型与真实生物体中的对应突变也具有可比性。能够完成生物学功能的网络不是唯一的，作者发现尽管网络结构可以相差很多，但所有网络完成功能的机制确是相同的。所有这些网络都由三个基本的功能模块构成，不同的网络只是这三个功能模块的不同实现方式的组合。该研究成果2006年12月发表在由Nature杂志社新创刊的系统生物学杂志：Molecular Systems Biology上（详细内容见http://www.nature.com/msb/journal/v2/n1/synopsis/msb4100111.html）。该论文的第一作者马文喆同学是理论生物学中心2002年正式招收的第一批跨学科的研究生。
